USA : fin de partie pour l'hydroxychloroquine

« … il n'est plus raisonnable de croire que la chloroquine et l’hydroxychloroquine peuvent être efficaces pour le traitement du COVID-19.» Telle est la conclusion d’une lettre adressée le 15 juin par la Dre Denise Hinton, responsable scientifique de la Food and Drug Administration. En voici la traduction de larges extraits.

 « … il n'est plus raisonnable de croire que la chloroquine et l’hydroxychloroquine peuvent être efficaces pour le traitement du COVID-19.»

Telle est la conclusion d’une lettre adressée le 15 juin par la Dre Denise Hinton - Responsable scientifique de la Food and Drug Administration - au Directeur de l'Autorité de recherche et de développement biomédical avancé (Biomedical Advanced Research and Development Authority, BARDA).

Dans cette lettre, la Dre Hinton expose les conclusions de la FDA quant au prolongement de l’autorisation d'utilisation en urgence (Emergency Use Authorization, EUA) des formes orales de phosphate de chloroquine (CQ) et de sulfate d'hydroxychloroquine (HCQ) pour le traitement de la COVID-19.

En voici la traduction de larges extraits.

«l'Agence a déterminé ce qui suit

• Les schémas posologiques suggérés pour la CQ et la HCQ (…) sont peu susceptibles de produire un effet antiviral. Les rapports antérieurs faisant état d'une diminution de l'excrétion virale grâce au traitement de la CQ ou de la HCQ n'ont pas été reproduits de manière cohérente et les données récentes d'un essai contrôlé randomisé évaluant la probabilité de conversion négative n'ont montré aucune différence entre la CQ et la seule norme de soins.
• Les directives de traitement américaines actuelles ne recommandent pas l'utilisation de la HCQ ou de la CQ chez les patients hospitalisés atteints de COVID-19 en dehors d'un essai clinique, et les directives du NIH [National Institutes of Health] déconseillent désormais une telle utilisation en dehors d'un essai clinique.
• Des données récentes provenant d'un vaste essai contrôlé randomisé n'ont montré aucune preuve de bénéfice pour la mortalité ou d'autres résultats tels que la durée du séjour à l'hôpital ou la nécessité d'une ventilation mécanique du traitement par HCQ chez les patients hospitalisés atteints de COVID-19.

Par conséquent, sur la base de l'ensemble des preuves scientifiques disponibles, il n'est plus raisonnable de croire que la CQ et la HCQ peuvent être efficaces dans le traitement de COVID-19 pour les utilisations autorisées détaillées dans l'EUA 039.

À compter de la date de la présente lettre, les formes orales de HCQ et CQ ne sont plus autorisées par la FDA pour traiter le COVID-19.

L’impossible dosage

• Dans l'hypothèse où l'accumulation cellulaire in vivo est similaire à celle des essais cellulaires in vitro, les concentrations pulmonaires libres calculées qui résulteraient des schémas posologiques suggérés dans l'EUA sont bien inférieures aux valeurs in vitro de la CE50/CE90, ce qui rend l'effet antiviral contre le CoV-2 du SRAS probablement impossible à obtenir avec les schémas posologiques recommandés dans l'EUA.
• L'augmentation substantielle du dosage qui serait nécessaire pour augmenter la probabilité d'un effet antiviral ne serait pas acceptable en raison de préoccupations liées à la toxicité (…)
• Les résultats des analyses disponibles depuis la publication de l'EUA conduisent à la conclusion qu'il est peu probable que les schémas posologiques de l'EUA puissent avoir un effet antiviral.

Pas de conversion négative

• Les données de la plus haute qualité sont celles publiées par Tang et al. à partir d'un essai ouvert randomisé comparant la CQ avec la seule norme de soins chez 150 patients hospitalisés atteints de COVID-19. La proportion avec conversion des échantillons de RT-PCR obtenus des voies respiratoires supérieures ou inférieures en résultats négatifs au jour 28 était similaire dans les deux groupes à plusieurs moments.
• Le plus grand essai contrôlé randomisé évaluant la probabilité de conversion négative (Tang et al.) n'a montré aucune différence : la proportion de patients présentant une excrétion virale détectable était très similaire au fil du temps dans le groupe ayant reçu la HCQ par rapport au groupe n'en ayant pas reçu.

Pas d’essai probant

• L’essai RECOVERY coordonné par l'université d'Oxford au Royaume-Uni porte sur des patients hospitalisés avec la COVID-19 pour évaluer l'efficacité des traitements de l'essai dans la réduction de la mortalité toutes causes confondues dans un délai de 28 jours.
  - Les volets de traitement comprennent : les soins habituels ; ou les soins habituels combinés à une corticothérapie, au lopinavir/ritonavir, à l'azithromycine ou à l'HCQ. Des randomisations supplémentaires sont incluses entre le plasma de convalescence et le placebo et entre le tocilizumab et le placebo pour les patients éligibles.
  - Plus de 11.000 patients ont été inclus jusqu'à présent, sur un objectif de 12.000. Le 5 juin 2020, les chercheurs principaux ont annoncé la fermeture du volet HCQ en raison du manque de bénéfices.
  - Avec 1.542 patients randomisés pour le HCQ et 3.132 pour les soins habituels, la mortalité a été rapportée à 25,7% et 23,5% respectivement (HR 1,11, 95% CI 0,98-1,26, p=0,10). La différence dans les taux de mortalité tend en faveur des soins habituels.
  - Aucune preuve de bénéfice n'a été rapportée pour d'autres résultats tels que la durée du séjour à l'hôpital ou la nécessité d'une ventilation mécanique.
  - Ces résultats ont été notés comme préliminaires, le suivi étant terminé pour un peu plus de 80 % des participants ; les chercheurs ont déclaré : «Ces données excluent de manière convaincante tout bénéfice significatif de l'hydroxychloroquine en termes de mortalité chez les patients hospitalisés avec COVID-19.»
  - Les résultats de l'essai RECOVERY offrent des preuves convaincantes de l'absence de bénéfice de la HCQ dans le traitement des patients hospitalisés atteints de COVID-19.
   
• Des essais cliniques sont en cours pour étudier le traitement des patients ambulatoires avec COVID-19 ou l'utilisation de HCQ ou CQ pour la prophylaxie pré ou post-exposition.
  - L'un de ces essais a récemment publié des résultats ne montrant aucune différence significative dans le développement de la maladie symptomatique compatible avec COVID-19 entre les receveurs de HCQ et de placebo pour la prophylaxie post-exposition, avec toutefois des limitations dues au fait que les résultats étaient largement autodéclarés, avec peu de possibilités de confirmation en laboratoire.

Des effets indésirables graves

La base de données FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) a été consultée pour les événements indésirables (EI) associés à l'utilisation de CQ ou de HCQ pour COVID-19, ainsi que le National Poison Data System de l'American Association of Poison Control Centers (pour les appels associés à une exposition à la CQ ou à la HCQ).
Au 6 mai 2020, les principales conclusions étaient les suivantes :

• Un total de 347 cas liés à l’HCQ et 38 liés à la CQ ont été identifiés. La majorité des cas (69 %) concernaient des hommes dont l'âge médian se situait au début de la soixantaine.
• De tous les événements indésirables graves (cardiaques et non cardiaques), l'allongement de l'intervalle QT a été l'événement indésirable le plus souvent signalé, tant pour la HCQ que pour la CQ.
• Il y a eu 109 cas d'événements indésirables cardiaques graves, dont certains ont signalé un ou plusieurs des éléments suivants : 80 (73 %) ont signalé un allongement de l'intervalle QT, 4 (4 %) des torsades de pointes, 14 (13 %) une arythmie ventriculaire, une tachycardie ventriculaire ou une fibrillation ventriculaire, et 25 (23 %) une issue fatale.
• Parmi ces 109 cas, 92 (84%) ont signalé l'utilisation concomitante d'au moins un autre médicament qui prolonge l'intervalle QT et 75 (69%) ont signalé l'utilisation concomitante d'azithromycine.
• Il y a eu 113 cas d'EI graves non cardiaques. L'hépatite, l'augmentation des enzymes hépatiques et l'hyperbilirubinémie ont été les effets indésirables les plus fréquemment signalés (59 %). Il s'agit d’événements connus pour la HCQ et la CQ.
• L'événement indésirable non connu le plus souvent signalé est l'insuffisance rénale aiguë (5 %).
• Il est à noter qu'une lésion rénale aiguë a été associée à la COVID-19. Une méthémoglobinémie a été signalée dans 4 cas (4 %) ; deux de ces cas ont été mortels.

Les examinateurs n'ont pas été en mesure d'évaluer les taux de ces effets indésirables car le nombre total de personnes exposées à l'un ou l'autre produit est inconnu. Le 24 avril 2020, la FDA a publié une communication sur la sécurité des médicaments mettant en garde contre l'utilisation de la HCQ et de la CQ pour la COVID-19 en dehors du cadre hospitalier ou d'un essai clinique, en raison du risque de problèmes de rythme cardiaque.

Historique

• Le 28 mars 2020, la BARDA a demandé et la FDA a délivré une autorisation d'utilisation en urgence (Emergency Use Authorization, EUA) pour l'utilisation de formes orales de CQ et de  HCQ pour le traitement de la COVID-19.
• L'EUA a été autorisée à une époque où l'utilisation de ces médicaments par les médecins pour traiter les patients atteints de COVID-19 était très répandue et où cette utilisation avait posé des problèmes pour assurer une disponibilité adéquate des médicaments pour les patients traités avec ces médicaments pour les utilisations approuvées ainsi qu'une disponibilité adéquate des médicaments pour mener des essais cliniques.
• Depuis lors, les nouvelles données et la littérature publiée ont soulevé de nouvelles questions sur l'efficacité de la CQ et de la HCQ dans le traitement de COVID-19 et sur le fait de savoir si les avantages connus et potentiels de la CQ et de la HCQ l'emportent sur les risques connus et potentiels associés à leur utilisation autorisée.
• Le 11 avril 2020, les directives de l'Infectious Diseases Society of America sur le traitement et la gestion des patients atteints de COVID-19 ont publié des recommandations sur la CQ et la HCQ dans le cadre d'un essai clinique parmi les patients admis à l'hôpital avec COVID-19, décrivant les preuves soutenant son utilisation comme "très faibles".
• Les directives de traitement COVID-19 des NIH, initialement publiées le 21 avril 2020, ont été mises à jour le 11 juin 2020 afin de recommander de ne pas utiliser la CQ et la HCQ pour le traitement de COVID-19, sauf dans le cadre d'un essai clinique.
• Le guide ABX de Johns Hopkins, mis à jour le 3 juin 2020, indique : "CQ ou HCQ : le sentiment général est que la sécurité est un problème, en particulier chez les patients les plus gravement malades ; cependant, il n'y a toujours pas de données de haute qualité pour plaider pour ou contre leur utilisation."
• En résumé, les directives de traitement américaines sont désormais disponibles et ne recommandent pas l'utilisation de la HCQ ou de la CQ chez les patients hospitalisés atteints de COVID-19 en dehors d'un essai clinique. »