L’équipe a utilisé des agents chimiques pour bloquer les enzymes responsables de l’effacement des marques épigénétiques de l’ADN. Cette découverte a le potentiel d’être utilisée dans de futures thérapies combinées.
La sénescence cellulaire — un état dans lequel les cellules cessent de se diviser — empêche les cellules mutantes de se transformer en tumeurs. Ce mécanisme de protection naturelle met les cellules dans un état d’hibernation et est contrôlé par des étiquettes épigénétiques situées sur les blocs de construction de protéines autour desquels l’ADN est enroulé. Ces étiquettes contrôlent conjointement l’utilisation réelle de l’information génétique codée par l’ADN. Cependant, on a découvert que les cellules cancéreuses désactivent les étiquettes par un mécanisme jusqu’alors inconnu.
Une équipe internationale de chercheurs dirigée par le professeur Clemens A. Schmitt de Charité - Universitätsmedizin Berlin, le Max Delbrück Center for Molecular Medicine (MDC) et le Berlin Institute of Health (BIH) a maintenant démontré que, dans les cellules cancéreuses, ces importantes marques épigénétiques sont souvent effacées par les enzymes déméthylasses. L’inhibition génétique ou pharmacologique de ces enzymes relance le mécanisme de protection, explique l’équipe dans un article publié dans la revue Cancer Cell.
L’équipe de recherche a mené son étude sur près de 500 échantillons de tissus prélevés chez des patients atteints d’un cancer de la peau noire, également connu sous le nom de mélanome. Dans environ un tiers des échantillons, les chercheurs ont constaté une augmentation significative de la production d’enzymes déméthylasses capables d’arrêter le mécanisme de protection.
Dans les cultures cellulaires de mélanome ainsi que chez la souris et le poisson-zèbre avec mélanome malin, les chercheurs ont génétiquement modifié l’activité de ces enzymes. Ils ont également utilisé des agents chimiques pour les cibler et les bloquer, ce qui a fait tomber les cellules dans l’état de sommeil de la sénescence, les empêchant ainsi de se diviser davantage. L’expérience a même été couronnée de succès chez la souris avec un mélanome humain implanté, ce qui est une information importante pour les applications futures chez les patients. L’un des agents utilisés fait actuellement l’objet d’essais cliniques pour le traitement du cancer du poumon et du sang.
Dans leur enquête sur des échantillons de mélanome prélevés sur des souris, les chercheurs ont observé que les cellules immunitaires migraient dans les tissus tumoraux une fois que le processus de sénescence avait été réactivé par des médicaments. Ces résultats et d’autres résultats importants n’auraient pas été possibles sans l’utilisation de modèles animaux.
Avec la mort cellulaire programmée, la sénescence cellulaire est l’une des lignes de défense les plus importantes du corps contre le cancer. Ce mécanisme de protection réduit au silence épigénétiquement les gènes qui régulent la division cellulaire. Les enzymes méthyltransférases marquent les protéines histones - les « bobines » autour desquelles l’ADN est enroulé. Ces marques désactivent la section d’ADN qui se trouve à côté de l’histone. Clemens Schmitt et son équipe ont étudié deux enzymes déméthylasses différentes qui sont capables de contrecarrer ce processus. Leur capacité à « effacer » ces marques d’histones rend les enzymes cruciales pour contrôler et désactiver la sénescence.
La sénescence cellulaire est une avenue importante et bienvenue pour les thérapies contre le cancer en raison de sa capacité à prévenir la croissance des tumeurs. Mais ses fonctions ne se limitent pas à bloquer le cancer, comme l’équipe de recherche de Schmitt l’a récemment rapporté dans la revue scientifique Nature.
Clemens Schmitt croit que l’immigration de cellules immunitaires dans la tumeur qui a été observée dans le mécanisme de sénescence présente un grand potentiel pour un nouveau type de thérapie combinée. « Nous pensons que l’utilisation combinée des bloqueurs de déméthylasse et de l’immunothérapie ciblée pourrait être extrêmement efficace », rapporte l’oncologue clinicien et chercheur, qui est directeur adjoint de la Division de l’hématologie, de l’oncologie et de l’immunologie tumorale au Département médical de Charité.
Ces résultats sont particulièrement prometteurs pour le traitement du mélanome, car ce cancer répond mal à la chimiothérapie et est mieux combattu à l’aide de nouvelles immunothérapies. Schmitt et ses collègues veulent maintenant voir comment l’immunothérapie et la thérapie de sénescence peuvent être combinées dans des essais cliniques.
L’étude a été soutenue par la Fondation allemande pour la recherche (Deutsche Forschungsgemeinschaft), la Deutsche Krebshilfe (Deutsche Krebshilfe) et le Consortium allemand contre le cancer (Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung). Des scientifiques de la Harvard Medical School à Boston, du Netherlands Cancer Institute à Amsterdam, du Weizmann Institute of Science près de Tel-Aviv et de l’Imperial College à Londres ont collaboré à ce travail.
Sources:
Yong Yu et al. (2018): „Targeting the Senescence-Overriding Cooperative Activity of Structurally Unrelated H3K9 Demethylases in Melanoma.“ Cancer Cell 33. doi:10.1016/j.ccell.2018.01.002