Le paradigme du cholestérol : Le “moins” est-il toujours le mieux ?

De nouvelles données publiées dans Frontiers of Endocrinology remettent en question le paradigme du cholestérol selon lequel « moins il y en a, mieux c’est », en particulier pour les personnes âgées

L’objectif « aussi bas que possible » est-il réellement pertinent ?

Le taux cholestérol peut-il être trop bas ?

Cette question est à nouveau soulevée par une étude récente : Chinese Longitudinal Healthy Longevity Survey (CLHLS)1, portant sur 903 participants. Elle rapporte une association inverse significative entre le taux de cholestérol total et la mortalité totale, toutes causes confondues. Une stratification en fonction de la concentration totale de cholestérol au moment initial (faible : <3,40 / moyenne : 3,40–4,39 / élevée : ≥4,39 mmol/L) a révélé une mortalité plus faible dans les groupes moyen (HR = 0,72, IC 95 % : 0,53-0,97) et élevé (HR = 0,71, IC 95 % : 0,52-0,96) par rapport au groupe le plus bas. En utilisant la concentration de cholestérol comme variable continue, il a été observé qu’un abaissement d’1 mmol/l du taux de cholestérol augmentait le risque de mortalité de 12 %. Les personnes des catégories moyenne et élevée présentaient une probabilité de survie à 2 ans plus élevée de respectivement 10,1 % et 13,0 % par rapport à celles de la catégorie la plus basse.

L’analyse a été ajustée pour des facteurs d’influence potentiels, en intégrant l’état nutritionnel ou les données physiologiques dans le modèle. Fait intéressant, ce lien n’a pas été affecté, et des pathologies préexistantes comme le diabète, les maladies cardiaques et les AVC n’étaient pas significativement associées à la mortalité globale. En se référant à des études antérieures, les auteurs de l'étude expliquent que la valeur prédictive des facteurs de risque traditionnels pour la mortalité peut diminuer chez les personnes âgées par rapport aux groupes de population plus jeunes.

Ils soulignent la nécessité de recherches supplémentaires pour valider ces résultats et concluent : « Nos résultats contribuent à un ensemble croissant de preuves remettant en cause le paradigme “plus bas c’est mieux” pour les taux de cholestérol chez les adultes âgés. »

D’après leurs données, la plage optimale pourrait se situer entre 3,40 et 5,18 mmol/l (131–200 mg/dl).
Étant donné que les fonctions physiologiques du cholestérol évoluent avec l’âge, le lien entre cholestérol et mortalité globale pourrait varier selon l’âge, ce qui justifierait des recommandations thérapeutiques spécifiques à chaque tranche d’âge.1

Quels sont les risques associés à des taux de cholestérol particulièrement bas ?

Le cholestérol exerce des fonctions essentielles dans la régulation de nombreux processus cellulaires. Il est crucial pour la fluidité et la perméabilité des membranes cellulaires, joue un rôle dans la transcription génétique et constitue la base de toutes les hormones stéroïdiennes/sexuelles et analogues de la vitamine D.2 On le trouve dans pratiquement toutes les cellules du corps. Dans l’organe le plus riche en cholestérol du corps, le cerveau (qui en contient près de 25 % du total), il est un composant majeur des gaines de myéline et donc essentiel à la santé cérébrale.3

L’étude présentée ci-dessus comporte certaines limites, mais ses observations sont cohérentes avec d’autres études, parfois très vastes et avec des durées de suivi plus longues. Une étude longitudinale plus ancienne, publiée dans une revue prestigieuse (The Lancet), avait ainsi déjà signalé une association protectrice entre un taux élevé de cholestérol total et une espérance de vie prolongée chez les plus de 85 ans (en raison d’une mortalité réduite par cancer et infections).4 

Le Honolulu Heart Program avait conclu que des concentrations basses de cholestérol sur une longue période augmentaient le risque de mortalité.5 Les auteurs, surpris par ce résultat, avaient résumé : « Ces données remettent en question la justification scientifique d’une baisse du cholestérol à des concentrations très faibles (< 4,65 mmol/l soit 180 mg/dl) chez les personnes âgées. »

Une étude prospective plus récente, menée sur 10 ans en Corée, a mis en évidence une relation en U entre le cholestérol total et la mortalité globale chez les personnes de 75 à 99 ans.6 Un taux de cholestérol de 210-249 mg/dL était associé au risque de mortalité le plus faible, ce qui est supérieur à la valeur actuellement recommandée.1

Forte critique des valeurs cibles trop basses et du manque de preuves

Lors de la publication en 2019 des nouvelles lignes directrices européennes sur la réduction des lipides, le paradigme du « aussi bas que possible » a déjà été vivement critiqué. Dans un article publié par la Commission des Médicaments de l’Ordre des Médecins allemands (AkdÄ), on pouvait lire : « Les nouvelles directives de la Société européenne de cardiologie (ESC) et de la Société européenne d'athérosclérose (EAS) élargissent considérablement le cercle des personnes souffrant d'hyperlipidémie et nécessitant un traitement médicamenteux. La frontière entre prévention primaire et secondaire est supprimée et les valeurs cibles de LDL sont encore une fois fortement abaissées. L'ézétimibe et les inhibiteurs de PCSK9 reçoivent une recommandation de classe 1, sans qu'il y ait de nouvelles preuves solides d'un rapport bénéfice/risque favorable ou d'un rapport coût/efficacité ».7 

Le niveau de preuve discutable, ainsi que le manque d’indépendance du groupe de travail ont été particulièrement critiqués. L’article de l’AkdÄ soulignait à ce propos que seuls 2 des 21 auteurs n’avaient déclaré aucun conflit d’intérêt avec l’industrie pharmaceutique – l’un des auteurs avait même des conflits avec 48 entreprises. 

Près de 70 % des participants présentaient des conflits d’intérêts avec les fabricants d’inhibiteurs de PCSK9. Des conflits d’intérêts importants au sein même de l’ESC ont également été dénoncés (75,5 % de ses recettes annuelles de 71,9 millions € provenaient directement ou indirectement de l’industrie).
 « Par conséquent, la question se pose sérieusement de savoir si de telles sociétés savantes devraient élaborer des lignes directrices », concluait l'article.7 « Selon notre estimation, [cette ligne directrice] peut tout au plus être qualifiée de prise de position guidée par les intérêts d'une société savante proche de l'industrie ».

Sources

  1. Hu, F. et al. Association between total cholesterol and all-cause mortality in oldest old: a national longitudinal study. Front. Endocrinol. 15, (2024).
  2. Schade, D. S., Shey, L. & Eaton, R. P. Cholesterol Review: A Metabolically Important Molecule. Endocr Pract 26, 1514–1523 (2020).
  3. Vitali, C., Wellington, C. L. & Calabresi, L. HDL and cholesterol handling in the brain. Cardiovascular Research 103, 405–413 (2014).
  4. Weverling-Rijnsburger, A. W. et al. Total cholesterol and risk of mortality in the oldest old. Lancet 350, 1119–1123 (1997).
  5. Schatz, I. J. et al. Cholesterol and all-cause mortality in elderly people from the Honolulu Heart Program: a cohort study. Lancet 358, 351–355 (2001).
  6. Yi, S.-W., Yi, J.-J. & Ohrr, H. Total cholesterol and all-cause mortality by sex and age: a prospective cohort study among 12.8 million adults. Sci Rep 9, 1596 (2019).
  7. [In German] AKDAE, Neue europäische „Leitlinie“ zur Lipidsenkung: As low as possible? Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (2020).