(Par la Dre Annabelle Eckert)
Il y a deux ans, le groupe de recherche de Russell S. publiait une étude de phase III randomisée qui portait sur l'efficacité et l'innocuité d'une thérapie génique pour la dystrophie rétinienne congénitale (mutation biallélique RPE-65).
Par la suite, un nouveau médicament de thérapie génique avec le principe actif voretigene neparvovec a été utilisé au cours d’un programme clinique. Luxturna® a été approuvé par la Food and Drug Administration aux États-Unis en 2017, puis par l'Agence européenne des médicaments en novembre 2018.1-2
Luxturna® est un représentant de l’ « Advanced Therapeutic Medicinal Products (ATMP) ». Il contient 5x1012 vecteurs de génome/ml par dose de concentré. Avant que l’on ne puisse l’utiliser sur des patients, il faut diluer le concentré à 1:10. Un flacon monodose de 2 ml contient 0,5 ml du concentré dilué, dont 0,3 ml est administré.2
Pour les patients atteints de rétinite pigmentaire ou d'amaurose congénitale de Leber, cette nouvelle thérapie génique constitue le dernier espoir.
Les dystrophies rétiniennes congénitales (mutation biallélique RPE-65) sont des maladies génétiques très rares qui, sans traitement, entraînent la cécité du patient. Elles peuvent se manifester dès la petite enfance.
Le produit génique de RPE-65, la protéine RPE65, est déterminant dans le cycle de la vision : il est co-responsable de la restauration de la rhodopsine. Si ce procédé ne peut avoir lieu ou est perturbé, il y a une réduction fonctionnelle de la vision, touchant principalement les bâtonnets.
Les patients souffrent alors d’une réduction de la vision crépusculaire, de défauts dans la vision périphérique et d’une baisse d’acuité visuelle centrale. L'étendue de ces symptômes dépend de l'âge du patient et de la mutation : il y en a plus de 30 possibles.
L'activité résiduelle de l'enzyme détermine le phénotype : rétinite pigmentaire, dégénérescence rétinienne précoce sévère et amaurose congénitale de Leber. Environ 15 % des patients atteints d'amaurose congénitale de Leber présentent une mutation du gène RPE-65.1
Dans l'étude de phase III, l'efficacité de Luxturna® a été testée à l'aide d'un test de mobilité multi-luminance (MLMT).
Durant ce test, 31 participants à l'étude ont été observés pendant qu’ils parcouraient une course d’obstacles sous différentes intensités d’éclairage (de 400 à 1 lux) avant et après la thérapie génique ou l’administration d’un placebo. Un score de 6 signifiait que les participants pouvaient s’orienter dans l’obscurité et un score de 0 que ce n’était possible qu’avec de la lumière. Avant l'utilisation du médicament de thérapie génique, la vision était en moyenne de 20/60 ou infèrieure. Une condition préalable pour participer à l’étude était que la perte du champ visuel concentrique ne dépasse pas 20° dans chaque méridien au début de l’étude. L'étude s’est étendue sur 12 mois.1
Les participants à cette étude étaient très jeunes (3 ans et plus), car le traitement de la maladie doit commencer précocement pour réussir. En effet, la condition préalable à l’efficacité de la thérapie génique est qu’il subsiste suffisamment de cellules de l’épithélium pigmentaire rétinien viables dans lesquelles la copie correcte du gène RPE-65 peut être introduite par le vecteur adénoviral.1
Références :
1. Russell S. et al. (2017). Efficacy and safety of voretigene neparvovec (AAV2-hRPE65v2) in patients with RPE65-mediated inherited retinal dystrophy: a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2017 Aug 26;390(10097):849-860. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31868-8. Epub 2017 Jul 14.
2. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/luxturna-epar-product-information_de.pdf