Covid-19 : la newsletter du Pr Adnet (N°53 - 09 juin)
Alpha, Béta, Gamma... Variants : les nouveaux nom sont là. Traitements, quoi de neuf ? Anticoagulation préventive : à réserver aux formes graves. Aspirine : c'est raté. Bamlanivimab : ok, mais seulement en association. Corticoïdes : dexaméthasone versus méthylprednisolone, un résultat très surprenant, à vérifier absolument. Sérothérapie : bof bof bof. Vitamine D : pas mieux.
Frédéric Adnet est professeur agrégé de Médecine d'Urgence et chef des Urgences de l’Hôpital Avicenne et du SAMU 93. À la fois chercheur et médecin, il fait régulièrement le point sur la Covid-19. Après 46 numéros d'une Foire Aux Questions (FAQ) quotidienne, il publie désormais une newsletter hebdomadaire. Nous la reproduisons ici avec son aimable autorisation.
Sa FAQ a connu un succès phénoménal. À l'origine destinée aux professionnels de son service, elle est maintenant traduite en plusieurs langues. Dans son interview, Frédéric Adnet revient sur ce succès et explique son attachement à l'Evidence-based medicine.
Frédéric Adnet est également l'auteur de l'ouvrage Les Fantassins de la République - Urgence COVID, un printemps en enfer, paru en octobre 2020.
INDEX et liste des FAQ / Newsletters
NEWSLETTER N°53 (09 juin 2021)
ÉPIDÉMIOLOGIE
Variants : les nouveaux noms sont arrivés !
Il existe une certaine confusion avec les noms des variants du SARS-CoV-2. Par exemple le variant apparu en Angleterre peut être appelé :
- variant «anglais»,
- ou bien par sa clade phylogénétique (B.1.1.7),
- ou encore par la classification «Nextstrain» qui fait apparaître une mutation caractéristique (20I/501Y.V1).
- Enfin il peut être désigné en tant que variant «VOC» (Variant Of Concern ou «VOI» (Variant Of Interest).
L’OMS a donc décidé d’ajouter une nouvelle classification, censée tout simplifier. Tous les variants ayant un impact potentiel en termes de santé publique seront désignés selon la suite logique «Alpha, Béta, Gamma...» (Santé Publique France, 4 juin 2021). Le variant anglais est ainsi baptisé «Alpha», le sud-africain «Béta», le brésilien «Gamma» et l’indien «Delta».
Espérons que les 24 lettres de l’alphabet grec suffiront !
Les différents classements des variants du SARS-CoV-2
(source : Santé publique France)
TRAITEMENTS
Anticorps monoclonal : résultats pour le bamlanivimab
Le bamlanivimab, anticorps monoclonal reconnaissant la protéine S du SARS-CoV-2 de la souche « historique », avait reçu une autorisation d’utilisation conditionnelle sur la base d’effets positifs communiqués par le laboratoire.
Récemment, face au danger de sélectionner des variants avec une administration en monothérapie et en raison de son inefficacité contre les variants (en particulier le variant indien), l’autorisation a été donnée seulement pour l’association bamlanivimab et etesevimab pour des patients au début de leur maladie Covid-19 et à haut risque d’aggravation (cf. newsletters n°38, n°41, n°43 et n°45).
Les résultats de la principale étude sur le bamlanivimab viennent d’être publiés dans le JAMA (JAMA, 3 juin 2021). Dans un essai randomisé, en double aveugle, les auteurs ont inclus des soignants et résidents de dispensaires de soins où il existait au moins un cas de Covid-19 au sein de l’établissement. Il s’agissait de tester l’efficacité d’un traitement préventif grâce à cet anticorps.
- Le groupe traité (N=588) recevait 4.200 mg du médicament et le groupe contrôle (N=587) recevait le placebo.
- Le critère principal d’évaluation était le diagnostic de Covid-19 dans les 8 semaines après l’injection.
Résultats
- L'étude a montré une diminution significative de l’incidence de la Covid-19 dans le groupe traité (8,5% vs. 15,2% ; OR=0,43, IC95%[0,28-0,68]).
- Il y eut 5 décès dans le groupe contrôle.
- Il n’y avait pas de différence pour l’analyse des effets secondaires dans les deux groupes.
- L’incidence de formes modérées à sévères de Covid-19 était significativement plus basse dans le groupe traité des résidents (8,8% vs. 22,5%) alors que, curieusement, il n’y avait pas de différence significative dans le groupe des soignants (8,4% vs. 12,2%).
Qu’en penser ?
Cette étude réunit les standards des hauts niveaux de preuve. On ne peut s’empêcher de la comparer aux études qui ne montraient qu’un effet plutôt faible des anticorps monoclonaux du même type (cf. newsletter n°34). Un rôle dans la prévention ? C’est ce que proposent nos autorités sanitaires en accordant une autorisation mais seulement en association.
En tous les cas, ce n’est pas le médicament miracle !
Sérothérapie : définitivement enterrée ?
La sérothérapie consiste à administrer du sérum de patients convalescents de la Covid-19 qui contient des anticorps naturels contre cette maladie. Au début de la pandémie cette technique avait suscité des espoirs dans des petites séries non contrôlées, mais les études comparatives ont été en général très décevantes (cf. newsletters n°5, n°16, n°30 et n°42). Les résultats de l’essai RECOVERY vont dans le même sens (Lancet, 14 mai 2021).
- Dans cet essai randomisé, ouvert et multicentrique, les auteurs ont inclus des patients Covid-19+ hospitalisés.
- Le groupe expérimental (N=5.795) recevait du sérum de patients convalescents avec une forte concentration d’anticorps et les patients du groupe contrôle (N=5.763) recevaient le placebo.
- Le critère principal d’évaluation était la mortalité à 28 jours.
Hé bien… Aucune différence !
- La mortalité du groupe expérimental était de 24%, identique au groupe placebo (RR = 0,99 ; IC95%[0,94-1,03]).
- Cet essai n’a pas réussi à trouver un sous-groupe de patients (Covid-19 sévère, oxygéno-dépendants, âgés…) qui aurait pu trouver un bénéfice pour ce traitement.
- Les autres critères d’évaluation étaient aussi négatifs : proportion de patients guéris, proportion de patients mis sous ventilation mécanique..
Bon, je crois que nous avons assez de niveaux de preuve pour enterrer cette approche…
Évolution de la mortalité entre un groupe de patients Covid-19+ hospitalisés et traités par sérothérapie (trait rouge) et le traitement classique (trait bleu).
Les corticoïdes se battent entre eux !
Il est maintenant établi que, chez les malades Covid-19+ avec une pneumopathie oxygéno-requérante, l’administration de la dexaméthasone – un corticoïde puissant – avait permis de faire baisser significativement la mortalité (cf. newsletters n°8 et n°21).
C’est même le seul médicament dont on est à peu près sûr qu’il soit efficace. Mais est-ce le bon corticoïde ? Des chercheurs iraniens ont comparé dans un essai randomisé la dexaméthasone avec la méthylprednisolone (un autre corticoïde) chez des patients Covid-19+ hospitalisés (BMC Infectious Diseases, 10 avril 2021).
- Un groupe (N=47) recevait la méthylprednisolone à la posologie de 2 mg/kg/j et le groupe contrôle (N=46) recevait la dexaméthasone à 6 mg/j.
- Le critère d’évaluation principal était l’amélioration clinique quantifiée par un score en 7 points (0=guéri jusqu’à 6=décédé).
- Le résultat montrait une amélioration significative du groupe traité par méthylprednisolone : 2,90 ±2,42 vs. 4,71 ±2,35 au 10e jour de traitement.
- Il y eut significativement moins de recours à la ventilation mécanique dans le groupe méthylprednisolone et une mortalité plus basse sans que cela atteigne la significativité (37,5% dans le groupe contrôle vs. 18,6% dans le groupe méthylprednisolone).
Que penser ?
Méthodologie correcte mais avec un effectif ultra-faible et monocentrique.
L’effet paraît tellement spectaculaire qu’il doit nécessiter une étude plus ambitieuse pour changer nos habitudes !
Anticoagulation : ça ne marche pas tant que ça !
La Covid-19 serait associée à un risque thromboembolique élevé. Dès les premiers malades, les protocoles thérapeutiques ont logiquement et largement intégré des traitements anticoagulants préventifs, renforcés ou curatifs chez les patients hospitalisés.
Certains protocoles ont même intégré même une anticoagulation préventive en ambulatoire chez les patients Covid-19+ avec facteurs de risque. Nous avons vu que les résultats semblent mitigés en ce qui concerne l’anticoagulation préventive dans ce contexte précis (cf.newsletters n°19, n°43, et n°50). Une large étude multicentrique sur registres semble remettre les pendules à l’heure (Crit Care Med, 1er juin 2021).
- Les auteurs ont analysé 5.838 patients Covid-19+.
- Parmi eux, 327 (6%) ont reçu des anticoagulants avant l’admission et 2.339 (43%) en ont reçu lors de leur admission à l’hôpital.
Résultats
- Le traitement par anticoagulant n’était pas associé à une meilleure survie (81% vs. 81%).
- Par contre, parmi les patients en détresse respiratoire ou nécessitant une ventilation invasive, l’anticoagulation était associée à une meilleure survie (68% vs. 58% et 47% vs. 36% respectivement).
Le message semble clair : il faut réserver l’anticoagulation à ceux qui en ont vraiment besoin (les patients les plus graves ou ceux ayant une preuve de maladie thromboembolique).
Pourcentage de mortalité et de saignements associé au traitement anticoagulant (AC) dans la population générale Covid-19+ (A) et chez les patients Covid-19+ hospitalisés avec une détresse respiratoire (B).
- Les patients recevant les AC sont représentés par les rectangles blancs pour la mortalité et gris pour le saignement.
- Les patients ne recevant pas d’AC sont représentés par les rectangles noirs pour la mortalité et en damier pour le saignement.
Nous constatons une diminution de la mortalité uniquement chez les patients en détresse respiratoire recevant les AC, et une augmentation des saignements dans la population générale recevant les AC, sans différence sur la mortalité.
Vitamine D : encore une fausse bonne idée !
Plusieurs hypothèses ont été avancées quant au rôle protecteur de la vitamine D contre la Covid-19 (cf. newsletter n°19, n°30 et n°40). Des auteurs ont analysé rétrospectivement une population de patients ayant eu un dosage du taux sanguin de vitamine D (N=18.148) et ont pu mesurer l’incidence de la Covid-19 en fonction de ce taux (JAMA Network Open, 19 mai 2021).
- Deux seuils ont été proposés : vitamine D < 20 ng/mL et vitamine D < 30 ng/mL.
- Les auteurs n’ont pas trouvé, après ajustements multiples, d’augmentation de l’incidence de la maladie en période pandémique chez les patients en carence de vitamine D.
- Ni pour le seuil < 20 ng/mL (N=4.498) : OR= 0,93, IC95%[0,79-1,09.
- Ni pour le seuil < 30 ng/mL (N=10.876) : OR= 1,05, IC95%[0,91-1,23].
Une autre approche statistique, utilisant un score de propension, n’a pas non plus isolé le faible taux de vitamine D comme étant associé de manière indépendante à la survenue de la maladie.
Bon, la vitamine D contre la Covid-19… On abandonne !
L’aspirine : c’est raté !
Nous avons vu que le traitement par l’aspirine avait suscité quelques espoirs (cf. newsletters n°40 et n°48). Hé bien c’est raté ! Les auteurs de RECOVERY annoncent que l’essai randomisé s’est avéré négatif (communiqué de presse, 8 juin 2021).
- Les chercheurs ont inclus 7.351 patients recevant 150 mg/j d’aspirine et 7.541 sans ce traitement supplémentaire.
- La mortalité à 28 jours était identique dans les deux groupes : 17%, RR=0,96 ; IC95%[0,89-1,04].
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