Covid-19 : la newsletter du Pr Adnet (N°37 - 26 janvier)
Sombre constat, la pandémie a fait reculer l'espérance de vie en France. Et une mauvaise nouvelle : il n'est pas exclu que le variant sud-africain soit résistant au vaccin. Quant au variant britannique, déjà plus transmissible que le SARS-CoV-2 «historique», il pourrait aussi accroître la probabilité de décès. Enfin, un variant brésilien fait parler de lui, avec deux mutations inquiétantes qui le rendraient plus transmissible et plus résistant. Côté traitements, l'ivermectine ne convainc pas, il faut attendre les données finales pour la colchicine, et le tocilizumab n'en finit plus de décevoir.
Frédéric Adnet est professeur agrégé de Médecine d'Urgence et chef des Urgences de l’Hôpital Avicenne et du SAMU 93. À la fois chercheur et médecin, il fait régulièrement le point sur la Covid-19. Après 46 numéros d'une Foire Aux Questions (FAQ) quotidienne, il publie désormais une newsletter hebdomadaire. Nous la reproduisons ici avec son aimable autorisation.
Sa FAQ a connu un succès phénoménal. À l'origine destinée aux professionnels de son service, elle est maintenant traduite en plusieurs langues. Dans son interview, Frédéric Adnet revient sur ce succès et explique son attachement à l'Evidence-based medicine.
Frédéric Adnet est également l'auteur de l'ouvrage Les Fantassins de la République - Urgence COVID, un printemps en enfer, paru en octobre 2020.
INDEX et liste des FAQ / Newsletters
NEWSLETTER N°37 ( 27 janvier 2021)
ÉPIDÉMIOLOGIE
La pandémie fait reculer l’espérance de vie en France !
Dans son bilan démographique de 2020, l’Insee publie des chiffres étonnants (Insee Première, janvier 2021). Alors que la population s'accroît de 0,3 % pour atteindre le chiffre de 67,4 millions d’habitants, le différentiel entre le nombre de naissances et le nombre de décès se réduit dangereusement.
- La surmortalité liée à la Covid-19 et observée en 2020, comparée à 2019, s’élève à 45.000 décès supplémentaires (+7,3 %).
- Cette surmortalité, encore provisoire et sous-estimée car tous les morts n’ont pas encore été comptabilisés, est responsable d’une diminution de l’espérance de vie à la naissance chez les hommes qui passe de 79,7 ans à 78,5 ans et pour les femmes de 85,6 ans à 85,2 ans.
- Cette baisse est plus importante que la conséquence de la pire épidémie de grippe durant l’hiver 2015.
- Plus anecdotique, il y a eu une baisse spectaculaire des mariages (- 34,1 %) liée aux mesures de confinement.
- Par contre, le confinement n’a pas fait naître de bébés puisqu’il y a eu 740.000 naissances en 2020 contre 753.000 en 2019 (-1,8 %)…
Évolution de la différence entre le nombre de naissances et le nombre de décès annuels en France.
L’année 2020 se caractérise par un rapprochement de ces deux courbes.
VACCINS
Le variant sud-africain est-il résistant au vaccin ?
Nous avons vu dans la newsletter n°35 que le variant sud-africain – devenu majoritaire dans ce pays, il est aussi appelé par son arborescence phylogénétique 501Y.V2 – présente des mutations embêtantes sur la protéine S, cible des vaccins.
Dans cette même newsletter, nous avons craint que ce variant puisse être résistant aux anticorps contenus dans le sérum de patients convalescents du SARS-CoV-2 non muté. En effet, le 501Y.V2 possède des mutations dans des régions sensibles de la protéine S, et en particulier la mutation N501Y. Celle-ci est aussi présente chez le variant anglais B.1.1.7 et lui conférerait une plus grande transmissibilité.
Deux autres mutations dans cette région sont préoccupantes : les substitutions d’acides aminés K717N et E484K, qui s’ajoutent à huit autres mutations dans la partie N-terminale de cette protéine. Parmi celles-ci, il y a une délétion de trois acides aminés (mutation ∆242-244) qui est associée à un changement structurel profond de cette partie de la protéine.
Pas de chance, cette région N-terminale (NTD) est aussi une cible des anticorps anti-protéines S. Ainsi, tout changement de conformation peut altérer l’efficacité des anticorps.
Bref, toutes ces modifications confèrent à ce virus une véritable résistance potentielle aux anticorps et donc au vaccin. C’est ce qu’on trouvé deux équipes de chercheurs en exposant ce virus à des anticorps monoclonaux anti-SARS-CoV-2 non muté ainsi qu’à des sérums de patients convalescents le la Covid-19, forme non mutée (deux articles dans bioRxiv non encore reviewés, 19 janvier 2021).
- Les résultats de ces études in vitro sont sans appel : que ce soit des anticorps monoclonaux ou un cocktails d’anticorps de sérums de patients guéris, le variant 501Y.V2 s’avère résistant.
- Par exemple, trois anticorps monoclonaux d’une même famille (CA1, LyCoV016, CC12.1) ont été capables de s’accrocher efficacement à la protéine S non mutée (région RBD qui est le site de fixation sur le récepteur cellulaire ACE2) mais ces mêmes anticorps ne reconnaissaient pas la protéine mutée issue du variant 501Y.V2.
- Même chose pour la région NTD : l’atténuation de la neutralisation des anticorps pouvait atteindre un facteur 200 !
Ces résultats obtenus en laboratoire ne tiennent pas compte de l’immunité cellulaire. Bien sûr, il faudrait que nous constations des réinfections massives du variant sud-africain chez des personnes ayant déjà eu la Covid-19, ou bien alors des infections par ce même variant chez des patients vaccinés.
Alors là, ce serait un vrai problème ; il faudrait créer de nouveaux vaccins… On n’est pas sortis de l’auberge, compte tenu que la probabilité de sélection de nouveaux variants n’est absolument pas nulle…
[Merci au Dr Axel Ellrodt]
Le variant britannique est-il plus mortel ?
On a vu que le variant britannique B.1.1.7 (cf.newsletters n°33 et n°34) était probablement plus transmissible que le virus SARS-CoV-2 « historique » à cause d’une mutation N501Y qui augmente l’affinité de ce virus avec le récepteur cellulaire ACE2.
Maintenant, voilà qu’il serait plus mortel ! Des résultats observationnels hospitaliers anglais de plusieurs sources indépendantes et rassemblés dans un document public (SAGE meeting paper, 21 janvier 2021) montrent une association entre les patients infectés par le SARS-CoV-2 de type B.1.1.7 et une surmortalité, comparé aux patients infectés par la souche ancienne de la première vague.
- Ces observations – en utilisant divers appariements pour comparer les patients victimes de la Covid-19 « classique » au variant – mettent en évidence une augmentation de la probabilité de décès entre 29 % et 91 %.
- Cette surmortalité était observée dans tous les groupes d’âge.
- Une de ces analyses concernait 2.583 décès parmi 1,2 millions de patients et trouvait une surmortalité de 35 % (HR=1,35 ; IC95%[1,08-1,68]).
Ce sont des études observationnelles, sans preuve de causalité et avec des données qui concernent seulement 8 % des décès survenant au cours de la période considérée. Inquiétant tout de même, il ne manquait plus que ça !
[Merci au Pr Bruno Riou]
Vaccin et allergie : où en est-on ?
(Pour plus de détails sur ce sujet... Vaccin Pfizer-BioNTech contre la Covid-19 : quel risque d’anaphylaxie ?).
Une équipe a collecté les réactions allergiques sévères après la vaccination par le vaccin à ARNm Pfizer-BioNTech aux États-Unis (JAMA, 21 janvier 2021).
Après l’administration de 1.893.360 doses, il y eut 21 réactions allergiques sévères (anaphylaxie), ce qui correspond à 11,1 cas par million de doses injectées.
Parmi ces 21 réactions allergiques, quatre (21 %) patients ont été hospitalisés (dont trois en réanimation), 17 (81 %) ont été traités aux urgences et 20 sont repartis au domicile après être vaccinés.
- Aucun décès.
- Pratiquement toutes les réactions ont débuté dans les 30 minutes après l’injection.
- La majorité (81 %) des patients avait des antécédents d’allergie.
- Il y eut aussi 83 réactions allergiques non graves lors de cette campagne de vaccination.
- La leçon à retenir est d’instaurer une surveillance longue (une bonne heure) post-vaccin chez les patients ayant des antécédents d’allergie.
[Merci au Dr Axel Ellrodt]
Le variant brésilien identifié !
Et voilà le variant brésilien ! Comme le variant britannique ou sud-africain, il progresse rapidement au Brésil et a été signalé sur notre territoire. Il est identifié par le clade phylogénétique B.1.1.28 et son descendant P.1 (B.1.1.28.1).
Lui aussi est préoccupant car il est le siège d’un grand nombre de mutations (21) dont trois sur la région RBD de la protéine S : K417T (substitution d’un acide aminé K [Lysine] par T [Thréonine] en position 417), E484K (substitution d’un acide aminé E [Acide Glutamique] par K [Lysine] en position 484) et N501Y (substitution d’une acide aminé N [Asparagine] par Y [Tyrosine] en position 501) (virological.org, 11 janvier 2021).
La mutation N501Y est retrouvée dans le variant britannique et est associée à une plus grande transmissibilité. La mutation E484K est retrouvée dans le variant sud-africain et est associée à une résistance aux anticorps naturels de patients immunisés contre l’ancienne souche du virus SARS-CoV-2.
Une réinfection a déjà été décrite au Brésil (virological.org, 18 janvier 2021).
Pas rassurant !
TRAITEMENT
L’ivermectine : ça marche ?
L’ivermectine (Stromectol®) est un antiparasitaire courant efficace contre la gale et la filariose. Il fait beaucoup parler de lui (surtout dans les réseaux sociaux) quant à son utilisation comme futur médicament miracle contre la Covid-19. Qu’en est-il ?
Il a été montré une activité antivirale (en particulier contre le SARS-CoV-2) de cette molécule in vitro sur des cellules de rein de singe (Vero/hSLAM cells). Bon, c’est un peu le même rationnel que l’hydroxychloroquine, avec un modèle cellulaire non pertinent (il faudrait tester cette molécule sur de l’épithélium respiratoire d’origine humaine).
D’autre part, aucun essai clinique à haut niveau de preuve n’a été publié. Les auteurs de cet essai pilote proposaient de tester si une administration précoce d’ivermectine pouvait réduire la charge virale chez des patients Covid-19 non graves (EClinicalMedicine, 19 janvier 2021). Cet essai était randomisé, en double aveugle contre placebo.
- Douze patients ont reçu le traitement (400µg/kg) et douze autres le placebo.
- Le critère de jugement était le pourcentage de PCR positives à J7.
- Le résultat n’a montré aucune différence entre les deux groupes : RR=0,92 ; IC95%[0,77-1,09].
- Les auteurs ont noté une disparition plus rapide des symptômes dans le groupe ivermectine.
Bon…
Méthodologie solide, mais effectif faible et critère de jugement sans grand intérêt.
On a l’impression de réécrire l’histoire de l’hydroxychloroquine !
La colchicine : un faible espoir ?
Un communiqué de presse québécois annonce en avant-première des résultats de l’étude COLCORONA (Globe Newswire, 23 janvier 2021). C’est un essai clinique international randomisé, contrôlé contre placebo et en double aveugle. COLCORONA vise à évaluer l’intérêt de la colchicine (médicament anti-inflammatoire utilisé pour traiter les crises de goutte) pour des patients Covid-19 non hospitalisés, en traitement préventif d’une atteinte sévère.
- Le communiqué de presse est peu informatif ; on sait que pour 4.159 patients analysés (analyse partielle de la cohorte) il existerait une réduction significative du risque de décès et d’hospitalisation (diminution relative de 21 %) dans le groupe traité.
- La consultation du site clinicaltrial.gov (qui regroupe la méthodologie des essais cliniques déclarés) nous informe que l’essai est programmé pour 6.000 patients Covid-19 ambulatoires.
- Le groupe traité recevait 0,5 mg de colchicine deux fois par jour pendant trois jours puis 0,5 mg/j pendant 27 jours.
- Le critère principal d’évaluation est le décès ou la nécessité d’une hospitalisation évaluée à J30.
Bon… Encore une annonce anticipée (précipitée ?), on se fera une idée lors de la publication officielle des résultats.
Tocilizumab : suite et fin ?
Le tocilizumab est un anticorps anti IL-6 censé lutter contre « l’orage cytokinique » qui, entre parenthèses, est de plus en plus remis en question. Ce médicament avait suscité d’énormes espoirs. Les résultats des essais sont plutôt décevants (cf. newsletters n°25 et n°35). Ce nouvel essai clinique ne va pas en faire un médicament de premier plan !
- Les auteurs ont évalué ce traitement dans un essai randomisé, contrôlé et ouvert qui a dû être interrompu à mi-parcours par la constatation d’une surmortalité dans le groupe… tocilizumab (BMJ, 20 Janvier 2021).
- 65 patients ont été inclus de le groupe traité par 8 mg/kg du médicament en une seule injection (N=65) comparé à des patients ayant simplement les soins standards (N=64).
- Tous les patients étaient atteints de la Covid-19 grave (oxygénodépendants ou ventilés mécaniquement).
- Le critère d’évaluation principal était un score clinique en six points mesuré à J15.
- L’analyse de sécurité a interrompu l’essai en constatant une surmortalité à J15 dans le groupe tocilizumab : 11/65 (17%) vs. 2/64 (3%) (OR=6,42 ; IC95%[1,59-43,2]).
- Le score clinique ne différait pas significativement à J15 entre les deux groupes.
Bon, le tocilizumab… À la trappe ?